Невеликі клітини, що щільно обплітають нервові вузли біля хребта, виявилися не просто «обслуговуючим персоналом» для нейронів. Нове дослідження показує: ці супровідні клітини здатні буквально підживлювати нерви свіжими мітохондріями – мікроскопічними фабриками енергії. І якщо цей енергетичний потік порушується, нерви починають працювати неправильно, самовільно генерують сигнали болю, а з часом деградують.
Роботу виконала команда під керівництвом нейробіолога Ру-Жуна Цзі (Ru-Rong Ji), директора Центру трансляційної медицини болю Медичної школи Університету Дюка. Цей університет, розташований у місті Дарем (штат Північна Кароліна, США), відомий одними з найсильніших у світі програм з нейробіології та анестезіології, де фундаментальні відкриття часто доводять до рівня реальних медичних втручань. Статтю опубліковано в журналі Nature – одному з найавторитетніших наукових видань планети, де з’являються лише найобґрунтованіші та найвпливовіші результати.
Як нерви «вигорають» від власної активності
У нормі нервові волокна передають сигнали в мозок лише у відповідь на подразнення – контакт, тепло, холод, пошкодження тканин. Але коли енергетичний баланс у нейроні порушується, ситуація виходить з-під контролю. Цзі пояснює: такі клітини «стріляють» імпульсами спонтанно, без жодної фізичної причини. Мозок сприймає це як постійний біль, навіть якщо з тканинами все гаразд.
Тривала надмірна активність виснажує нейрон, і з часом він починає руйнуватися. Це поєднання нестерпного хронічного болю й повільної загибелі нервових волокон характерне для цілої низки станів – від діабетичної нейропатії до ушкодження нервів після хіміотерапії. Такі ураження часто даються взнаки поколюванням, онімінням та пекучим болем у стопах і кистях.
Нове дослідження показує, що в основі цих проявів може лежати не лише пошкодження самих нервових клітин, а й зрив тонкої енергетичної «логістики» між ними та клітинами-сусідами – гліальними клітинами.
Енергетичні підстанції нервової системи
Супутні клітини, що огортають корені нервів
Команда Цзі зосередилася на так званих сателітних гліальних клітинах. Це особливий різновид глії, який щільно обгортає тіла сенсорних нейронів у гангліях – невеликих нервових вузлах, розташованих уздовж хребта. Саме там зібрані «корені» нервових клітин, що сприймають дотик, температуру й біль і передають інформацію до спинного мозку, а далі – до головного мозку.
Від кожного такого вузла відходять довгі нервові волокна, які простягаються до різних ділянок тіла. Деякі з них, як-от сідничний нерв (sciatic nerve), можуть сягати понад метра: він починається у поперековому відділі хребта й проходить через сідницю та задню поверхню ноги до стопи. Ця анатомічна гігантоманія створює серйозне випробування для клітинної енергетики.
Мітохондрії, що виробляють енергію у вигляді молекул АТФ, синтезуються в тілі нейрона – у його «корені» біля хребта. Потім вони мають доправлятися на величезні відстані до найвіддаленіших закінчень волокон. Сам цей транспорт теж потребує енергії. Постає очевидне питання: як нервові клітини витримують таке навантаження роками, а то й десятиліттями?
Мітохондрії як спільний ресурс
Ще донедавна вважалося, що кожна клітина приречена покладатися лише на власні мітохондрії. Але за останні роки накопичилося все більше даних, що клітини здатні обмінюватися цими «фабриками енергії». Такий обмін описано як між однотипними клітинами, так і між зовсім різними – наприклад, стовбуровими й імунними. Для цього клітини будують крихітні перемички – тунельні нанотрубки, якими мітохондрії немов ковзають із однієї клітини в іншу.
Команда з Університету Дюка припустила: якщо такі тунелі здатні утворюватися між різними клітинами, то, можливо, сателітні гліальні клітини передають свої мітохондрії нервовим клітинам, які вони обгортають. Експерименти підтвердили це припущення.
Дослідники працювали з клітинами мишей у культурі, з живими тваринами, а також із людськими тканинами. Завдяки флуоресцентним міткам вони відстежували мітохондрії, що походили саме з гліальних клітин, і фіксували моменти, коли ті опинялися всередині нейронів. На знімках добре видно нанотрубки з характерними здуттями – це й були порції матеріалу, що подорожували всередині тунелів.
Нанотрубки, як з’ясувалося, недовговічні: вони швидко руйнуються після завершення передачі. Їхнє утворення залежить від білка MYO10 – це моторний білок, який допомагає витягувати відростки клітини та формувати трубчасті структури. Якщо MYO10 блокувати, нанотрубки майже не виникають, а транспортування мітохондрій різко слабшає.
Однак тунелі – не єдиний шлях. Частина мітохондрій передавалася й без них: або в складі крихітних бульбашок (везикул), які викидають гліальні клітини, або через спеціальні контакти між мембранами двох клітин, де тимчасово виникає канал для обміну вмістом.
Коли доставка енергії зрізається, болить увесь організм
Миші, в яких порушили «енергопостачання» нервів
Щоб перевірити, як така міжклітинна доставка мітохондрій пов’язана з відчуттям болю, дослідники втрутилися в цю систему в здорових лабораторних мишей. Вони по черзі блокували різні механізми передачі мітохондрій – від MYO10-залежних нанотрубок до альтернативних шляхів.
Результат виявився вражаюче одностайним: як тільки транспорт мітохондрій від глії до нервів порушувався, тварини ставали значно чутливішими до болю. Це проявлялося тим, що миші реагували на дотики та температурні впливи, які раніше сприймалися як цілком терпимі. Подальший аналіз показав і зміни в самих нервах: волокна отримували ушкодження й починали «стріляти» електричними імпульсами без видимого подразника.
Тобто, коли нерви втрачають частину енергетичної підтримки від глії, вони швидко переходять у режим патологічної гіперактивності – і це прямо підсилює біль.
Діабет, хіміотерапія та вразливі дрібні волокна
Наступним кроком дослідники взялися за моделі вже ушкоджених нервів. Вони вивчали мишей, нервова система яких постраждала від хіміотерапевтичних препаратів або від діабету. І в обох випадках виявилося, що хворобливі стани порушують енергетичний обмін так само, як і штучне блокування транспортних механізмів: мітохондрій від глії до нейронів надходило менше, а біль посилювався.
Якщо ж тваринам пересаджували здорові сателітні гліальні клітини, ситуація змінювалася. Нові клітини приносили у нервову систему «свіжі» мітохондрії, і це полегшувало біль. Фактично, йшлося про біологічне підживлення хворих нервових волокон працездатними енергетичними станціями.
Особливу увагу привернув розподіл цієї підтримки між різними типами нервових волокон. У клінічній практиці добре відомо, що при діабеті або під час хіміотерапії насамперед уражаються найтонші нервові волокна, які проводять біль і температуру. Вони ж часто першими «виходять з ладу», викликаючи пекучий біль, відчуття голок у стопах, оніміння та інші типові симптоми периферичної нейропатії.
Команда Цзі виявила, що великі й середні волокна дістають від глії більше мітохондрій, а дрібні – помітно менше. Звідси – принаймні часткове пояснення їхньої вищої вразливості: енергетичний резерв у них менший, а отже, будь-яке додаткове навантаження чи токсичний вплив б’ють по них сильніше.
Новий погляд на глію як «енергетичного партнера» нейронів
Від «клею» до активного учасника мислення й болю
Термін «глія» походить від грецького слова, що означає «клей». Відкривши ці клітини понад сто років тому, науковці вважали їх лише своєрідним каркасом для нейронів, який утримує нервову тканину в цілісному стані. Вважалося, що справжня «робота мозку» – мислення, пам’ять, відчуття – повністю лежить на плечах нейронів.
За останні десятиліття ця картина докорінно змінилася. У дослідженнях, проведених у провідних лабораторіях США та Європи, зокрема й у наукових центрах на кшталт Університету Дюка, з’ясувалося: гліальні клітини активно беруть участь у регулюванні синапсів, тобто контактів між нейронами, впливають на формування пам’яті, керують місцевим кровотоком у мозку та модулюють больові шляхи. Нове дослідження додає до цього списку ще одну здатність – роль глії як енергетичного «донора» для нервових клітин.
Якщо сателітні гліальні клітини здатні переправляти через нанотрубки навіть такі великі структури, як мітохондрії, постає запитання: що ще вони можуть передавати? Теоретично, через ті самі канали можуть мандрувати білки, РНК, сигнальні молекули. Це означає, що глія й нейрони є не просто сусідами, а елементами єдиної інтегрованої мережі, де інформація та ресурси безперервно циркулюють між клітинами.
Можливі напрями майбутніх методів лікування
Робота Цзі та його колег поки що має фундаментальний характер, але її наслідки вже активно обговорюються в контексті нових терапій хронічного болю. Якщо мітохондріальна підтримка від глії справді визначає життєздатність та «поведінку» нервових волокон, з’являється кілька перспективних стратегій втручання.
Один варіант – посилити активність самих сателітних гліальних клітин: стимулювати їх виробляти більше мітохондрій і частіше передавати їх нейронам. Це може бути реалізовано за допомогою лікарських засобів, які впливають на роботу білків на кшталт MYO10 або на обмін речовин у глії.
Інша, більш радикальна ідея – використати пряме введення мітохондрій. Дослідники припускають, що в майбутньому можна буде вирощувати клітини в лабораторії, виділяти з них здорові мітохондрії, очищувати та вводити їх до уражених нервів. Подібні підходи вже вивчають у кардіології, де спроби пересадки мітохондрій розглядають як спосіб підтримати серцевий м’яз після інфаркту. Якщо технологію вдасться адаптувати для нервової системи, вона може стати основою нових методів лікування болючих нейропатій.
Поки що перед науковцями стоїть чимало питань. Чому глія «віддає перевагу» великим волокнам? Як саме клітини вирішують, кому й скільки мітохондрій передати? Чи можна змінити цю «симпатію», щоб краще захистити дрібні чутливі волокна? Відповіді на ці запитання мають не лише теоретичний інтерес: вони безпосередньо стосуються тих пацієнтів, які роками живуть із болем через діабет, онкологічне лікування або інші ураження нервової системи.
Цзі підкреслює: якщо глія здатна транспортувати через нанотрубки настільки великий органоїд, як мітохондрія, то можливості цього прихованого «кабельного господарства» мозку й периферичної нервової системи ми лише починаємо розуміти. Нейрони та гліальні клітини виявляються набагато тісніше пов’язаними, ніж дозволяли собі уявити попередні покоління нейробіологів.
