Нове дослідження показало, що величина пошкоджень при інфаркті міокарда залежить від часу доби – і цю залежність, ймовірно, пояснюють поведінка та активність одного типу імунних клітин. Дослідники пов’язали більшу руйнівну дію серцевих нападів вдень із підвищеною агресивністю нейтрофілів і продемонстрували шляхи, як «переключити» ці клітини на більш помірний режим без повного послаблення імунної оборони.
Дані з клініки й експерименти на тваринах
Команда вчених проаналізувала медичні картки більше ніж 2 000 пацієнтів із інфарктом. Вони виявили, що пацієнти, яких госпіталізували вдень, мали вищі рівні нейтрофілів у крові та більші обсяги ушкоджень серцевого м’яза. Ця кореляція підказала гіпотезу: нейтрофіли самі можуть посилювати запальний процес і збільшувати площу ураження.
Щоб перевірити це, автори провели серію дослідів на мишах. Групу тварин розділили: у одних рівень нейтрофілів залишили незмінним, іншим його знизили за допомогою антитіл. Коли інфаркт штучно індукували в різні фази доби, у «нормальних» мишей спостерігалася яскрава добова варіація – ранкові інфаркти завдавали більшої шкоди, ніж нічні. У мишей з пригніченими нейтрофілами ця різниця зникла, а загальні ушкодження зменшилися.
Далі вчені генетично «відключили» ген, що контролює внутрішній біологічний годинник організму. Після цього ритм пошкоджень також зникав, а серцеві ушкодження ставали меншими. Важливо: видалення цього гена не зробило тварин надмірно вразливими до інфекцій – це спостереження викликало зацікавлення серед імунологів, адже раніше вважали, що запальний потенціал нейтрофілів неможливо роз’єднати від їхньої захисної функції.
Переведення нейтрофілів у «нічний режим»
Дослідники не зупинилися на видаленні клітин чи генів, а шукали спосіб «заспокоїти» нейтрофіли, не знищуючи їх. У центрі уваги опинився рецептор CXCR4 – молекула на поверхні нейтрофілів, що реагує на сигнали, які зазвичай уповільнюють їхню активність уночі.
Генетичне підвищення кількості цього рецептора в нейтрофілах «переводило» їх у менш агресивний стан навіть удень: у піддослідних мишей денні інфаркти вже не завдавали підвищених ушкоджень. Аналогічний ефект дали й фармакологічні засоби, що активують CXCR4 – перед інфарктом препарат зменшував запалення, скорочував розповсюдження нейтрофілів по непошкодженій тканині й поліпшував функцію серця через кілька тижнів після події.
Крім серця, препарат виявився корисним і в моделі серповидно-клітинної хвороби, де нейтрофіли схильні блокувати судини і спричиняти масштабні запальні реакції. Після лікування судинні закупорки зменшувалися, і кровоплин відновлювався краще.
Що таке нейтрофіли й чому їхня поведінка змінюється з часом доби
Нейтрофіли – найбільш численні лейкоцити в крові, «передова» лінія оборони при бактеріальних інфекціях і при ушкодженнях. Вони швидко прибувають у зону поранення, фагоцитують мікробів і вивільняють ферменти та реактивні молекули. Але ті самі механізми, що вбивають патогени, можуть пошкоджувати й власні тканини, якщо активність клітин неконтрольована.
Циклічність активності нейтрофілів тісно пов’язана з молекулярним «внутрішнім годинником» – системою з генетичних зворотних зв’язків, що координує циркадні ритми в організмі. Центральний «пейсмейкер» в головному мозку синхронізує периферійні годинники в клітинах через гормони, температуру та інші сигнали; у відповідь імунні клітини змінюють свою локалізацію та реактивність по 24‑годинному циклу. Молекули на кшталт CXCR4 регулюють рух і «стоунлайн» нейтрофілів, відводячи їх від тканин у певні фази доби.
Медичні перспективи та обмеження
Знайти спосіб стримати запальні функції нейтрофілів без втрати здатності боротися з інфекціями – одна з найбільш бажаних задач сучасної імунології. Результати цієї роботи демонструють, що селективна модуляція рецептора CXCR4 може «приглушити» руйнівну складову реагування нейтрофілів і тим самим захистити тканини під час гострих подій.
Однак прямий перенос на людину вимагатиме ретельних випробувань. Слід з’ясувати, як такі препарати впливають на інші клітини, які функції CXCR4 має в різних органах, і коли саме найдоцільніше вводити лікування під час або після інфаркту. Крім того, клінічні дослідження повинні враховувати часовий аспект: терміни госпіталізації, фази доби і індивідуальні відмінності в циркадних ритмах пацієнтів.
Про джерела та авторів роботи
Дослідження опубліковане в Journal of Experimental Medicine і включає авторів із кількох провідних установ, серед яких університети, які відомі своїми імунологічними програмами. Наприклад, один із старших авторів працює в Єльському університеті – закладі з довгою історією досліджень імунітету та запалення. Незалежні експерти, зокрема імунолог з університету Мюнстера, відзначили важливість роботи, підкресливши, що розділити захисні й руйнівні функції нейтрофілів було визнано малоймовірним ще кілька років тому.
