Нове експериментальне з’єднання, що розробляється вченими, може стати проривом у боротьбі з ускладненнями цукрового діабету. Воно демонструє здатність запобігати та лікувати такі поширені проблеми, як повільне загоєння ран та надмірна запальна реакція, і що найважливіше – його дія не залежить від рівня цукру в крові. Це відкриття було представлено в нещодавньому дослідженні на мишах та клітинах людини.
Зазвичай, керування діабетом вимагає постійного контролю рівня глюкози в крові, що досягається за допомогою дієти, фізичних вправ, підтримання здорової ваги та, при потребі, ін’єкцій інсуліну. Цей гормон допомагає глюкозі потрапляти з крові в клітини. Хоча строгий контроль цукру значно знижує ймовірність виникнення ускладнень діабету, він, на жаль, не усуває цей ризик повністю.
Доктор Енн Марі Шмідт, одна з провідних авторів дослідження, яка обіймає посаду професора медицини в Медичній школі Гроссмана при Нью-Йоркському університеті та очолює програму дослідження діабету в NYU Langone Health – одному з визначних медичних центрів Сполучених Штатів – зазначає, що ускладнення діабету є основною причиною хворобливості, скорочення тривалості життя та загального погіршення самопочуття пацієнтів. Ці проблеми лише частково зменшуються завдяки жорсткому контролю рівня цукру.
Глибоке занурення в природу ускладнень
Багато десятиліть пані Шмідт та її колеги присвятили пошуку відповіді на питання про інші механізми, що викликають ускладнення діабету, та можливості їх лікування. Їхні невтомні зусилля призвели до створення нового експериментального препарату. У своїй останній праці, опублікованій у жовтні в престижному науковому журналі “Cell Chemical Biology”, команда ретельно вивчала вплив цього препарату на лабораторних мишей та людські клітини.
Тімоті Перкінс, доцент патології з Університету Піттсбурга – ще одного відомого американського наукового центру, у своєму коментарі до дослідження підкреслив “величезний потенціал” цього препарату для обмеження або запобігання різних ускладнень діабету.
Блокування проблем біля джерела
Новий лікарський засіб націлений на білок під назвою RAGE, який взаємодіє з іншим білком – DIAPH1. Доктор Шмідт та її колеги вперше описали RAGE ще у 1990-х роках, виявивши його роль у виникненні судинних ускладнень діабету, зокрема серцевих захворювань.
Білок RAGE присутній у багатьох типах клітин, включаючи імунні клітини та ті, що вистилають кровоносні судини. Він пронизує клітинну мембрану: один його кінець взаємодіє з речовинами поза клітиною, а інший передає сигнали всередину. Зовнішня частина цього білка вступає в контакт з кінцевими продуктами глікування (AGEs) – це білки, до яких прикріплюються цукри.
«Щойно вони прикріплюються, вони набувають здатності порушувати та пошкоджувати ендотеліальні клітини – клітини, що вистилають кожну кровоносну судину в нашому тілі», – пояснила Шмідт в інтерв’ю Live Science. Відомо, що AGEs накопичуються в організмі з віком, а при певних хронічних захворюваннях, таких як діабет, вони утворюються значно швидше.
RAGE, що розшифровується як “рецептор для AGEs”, активується цим накопиченням білків, “вкритих” цукром, і це запускає шкідливі зміни всередині клітини, в тому числі процеси, що посилюють запалення. Виявилося, що ці зміни залежать від взаємодії RAGE з іншим білком всередині клітини – DIAPH1. (Раніше команда намагалася заблокувати приєднання AGEs до RAGE, але цей підхід не дав бажаного результату).
Під керівництвом співавтора Олександра Шехтмана, структурного біолога з Державного університету Нью-Йорка в Олбані – ще одного відомого наукового закладу, дослідники детальніше вивчили взаємодію RAGE та DIAPH1. Вони створили докладну модель того, як ці два білки взаємодіють за присутності AGEs, а також дослідили подальші клітинні наслідки цієї взаємодії.
Вчені продемонстрували, що DIAPH1, зазвичай, має своєрідний “гальмувальний механізм”, що обмежує його активність. Проте, після взаємодії з RAGE, це “гальмо” знімається. Повні наслідки цього явища ще не до кінця зрозумілі, як зауважила Шмідт, але з того, що вже відомо, це “схоже на патологічні результати”.
Раніше Шмідт, Шехтман та їхня команда шукали молекули, що могли б блокувати взаємодію RAGE та DIAPH1. Серед 58 000 молекул дослідники виділили одну, яка виявилася багатообіцяючою. В початкових експериментах на мишах було встановлено, що вона пригнічує ускладнення діабету, такі як хвороби нирок та ішемія серця. Для нового дослідження був використаний аналог цієї первинної молекули, оскільки тести показали кращий профіль безпеки.
У клітинах пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу – аутоімунним захворюванням, при якому імунна система руйнує клітини підшлункової залози, що виробляють інсулін – нове з’єднання блокувало взаємодію між RAGE та DIAPH1 і, як наслідок, зменшувало запальні сигнали. У лабораторних мишей з діабетом місцеве застосування цього з’єднання на рани сприяло як зниженню запалення, так і прискоренню загоєння. Дослідники також показали, що препарат може зменшувати запалення у мишей з алергією при пероральному застосуванні, але цей метод введення ще не тестувався на діабетичних мишах.
Надалі, як зазначив Перкінс у своєму коментарі, буде дуже важливо вивчати RAGE у різних типах клітин, оскільки він, ймовірно, виконує різні функції у різних клітинних структурах.
Перспективи на майбутнє
До того, як препарат можна буде випробовувати на людях, необхідна значно більша робота, включно з додатковими тестами на лабораторних тваринах, наголосила Шмідт. Вона припустила, що якщо препарат отримає схвалення, пацієнтам було б найкраще починати його використання невдовзі після діагностування діабету. В ідеалі, терапія, що впливає на RAGE, повинна поєднуватися з ретельним контролем рівня цукру в крові, до того, як “снігова куля” накопичення AGEs почне свій рух. За її словами, метою є “пом’якшити цю спіраль постійного виробництва все нових AGEs”.
Крім діабету, відомо, що RAGE також сприяє розвитку запальних захворювань легень, таких як астма та хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) – поширені захворювання, що вражають дихальну систему. Перкінс припустив, що ці стани також можуть стати сферою, де препарати, що порушують взаємодію RAGE-DIAPH1, виявляться корисними.
