Жменя науковців стала автором несподіваного, проте вкрай обнадійливого відкриття, що може перегорнути сторінку в історії боротьби з інфекціями. Вони випадково виявили перший екземпляр з обіцяючої нової категорії антибіотиків, хоча їхньою початковою метою зовсім не було пошук нових медикаментів. Це сенсаційне відкриття стосується сполуки під назвою пре-метиленоміцин C лактон, яка демонструє вражаючу активність проти стійких до ліків бактерій. Серед них – метицилін-резистентний золотистий стафілокок (MRSA) та Enterococcus faecium, мікроорганізми, сумнозвісні своєю здатністю викликати важкі інфекції у пацієнтів лікарень, що не піддаються традиційній терапії.
Несподіваний здобуток у боротьбі з супербактеріями
Відкриття цієї унікальної молекули було оприлюднене 27 жовтня у шанованому науковому виданні «Journal of the American Chemical Society». Хіміки Лона Альхалаф та Грег Челліс, які є провідними авторами цього дослідження, повідомили виданню Live Science, що це з’єднання “можна вважати першим у новому класі” антибіотиків. Дослідники з Університету Ворика – відомого британського навчального закладу, що має міцну репутацію у галузі наукових інновацій – спочатку зосередились на вивченні процесу утворення метиленоміцину A, вже відомого антибіотика, який виробляє ґрунтова бактерія *Streptomyces coelicolor*. Цей мікроорганізм, поширений у ґрунті, є визначним джерелом багатьох біологічно активних речовин, включаючи антибіотики, що робить його об’єктом пильного вивчення у фармацевтичній індустрії.
Рослини та мікроорганізми продукують безліч складних речовин, що відомі як вторинні метаболіти. Чимало з них, як виявилося, мають корисні медичні характеристики для людства. Розуміння механізмів їхнього синтезу в живих організмах та їхньої взаємодії з людськими клітинами надає науковцям неоціненну базу для розробки дієвих медикаментів на основі цих природних сполук.
Розгадка біосинтетичних шляхів
Схеми для продукування цих різноманітних біологічних молекул містяться у конкретних наборах генів, які називають “біосинтетичними генними кластерами”. Видаляючи окремі гени з цих кластерів, Альхалаф та Челліс змогли прибрати певні ферменти, задіяні в синтезі метиленоміцину A. Цей дослідницький підхід дозволив їм зупиняти послідовність реакцій у важливих пунктах, щоб детальніше її вивчити. Саме це привело їх до виявлення раніше не спостережуваних проміжних сполук, які утворюються в процесі.
Завдяки цьому систематичному підходу команда змогла виділити дві абсолютно нові молекули, котрі вони назвали пре-метиленоміцин C та пре-метиленоміцин C лактон. Після ретельного визначення структур цих сполук за допомогою різноманітних методик, вони дослідили біологічну активність молекул проти ряду бактеріальних штамів.
Безцінна перевага – відсутність резистентності
Особливо перспективним виявився саме пре-метиленоміцин C лактон. «Він активний проти широкого спектра грампозитивних бактерій, включно з метицилін-резистентним золотистим стафілококом (MRSA) та мультирезистентним штамом *Enterococcus faecium*», – наголосили Челліс та Альхалаф. «Цей антибіотик у 100 разів ефективніший у знищенні стійких до ліків бактерій, ніж оригінальний антибіотик».
Проте, можливо, найбільш значущим є те, що нова сполука, схоже, не викликає резистентності до антибіотиків у лікованих штамів. Повторний вплив антибіотиків може стимулювати еволюцію захисних механізмів у деяких бактерій, що в кінцевому підсумку призводить до стійкості до ліків. Це робить майбутні інфекції надзвичайно складними для лікування. У 28-денному експерименті бактерії E. faecium піддавалися впливу зростаючих концентрацій пре-метиленоміцину C лактону, створюючи ідеальну нагоду для розвитку резистентності. Однак за цей період команда не виявила жодних змін у мінімальній інгібуючій концентрації – кількості препарату, необхідного для помітного ефекту. Простіше кажучи, антибіотик зберіг свою здатність знищувати інфекції, а бактерії не розвинули жодних проблемних механізмів опору.
На шляху до створення ліків нового покоління
Розширення цієї лінії досліджень – як для включення більшої кількості бактеріальних штамів, так і для вивчення впливу препаратів протягом тривалішого часу – стане двома важливими кроками для команди, щоб продемонструвати весь потенціал нової молекули.
«Це дуже якісне дослідження, і я вважаю, що це повчальний приклад: якщо ви виділяєте нові молекули, то шукайте з ними нові види активності», – прокоментував Стівен Кокрейн, медичний хімік з Університету Королеви в Белфасті, Північна Ірландія, який не брав участі в роботі. Університет Королеви, один з найстаріших закладів вищої освіти у Великій Британії, відомий своїми дослідженнями в галузі хімії та біомедицини. Однак він застеріг, що існує вагома різниця між сполукою з антибактеріальною активністю та антибіотиком, який застосовують для лікування хвороб.
«Великим викликом є перетворення цього у життєздатний препарат – щось, що зберігається достатньо довго в організмі, не є токсичним для людини та не схильне до розвитку стійкості», – пояснив він.
Для Альхалафа та Челліса саме цей напрямок є наступним пріоритетом. Зараз вони співпрацюють з Девідом Лаптоном, хіміком-синтетиком з Університету Монаша в Австралії. Університет Монаша, розташований у Мельбурні, є одним з провідних дослідницьких університетів країни, відомим своїми досягненнями у фармацевтичній хімії. Метою їхньої співпраці є розробка хімічного способу отримання пре-метиленоміцину C лактону. Це дало б змогу виробляти молекулу з нуля через хімічний синтез, а не покладатися на мікроби. Це, своєю чергою, забезпечило б більші обсяги сполуки для досліджень, спрямованих на розуміння того, як працює молекула та як вона може впливати на людські клітини.
«Було б корисно визначити біологічну мішень (мішені) сполуки у чутливих бактеріях та краще зрозуміти, як зміни у структурі сполуки впливають на зв’язування з мішенню та біологічну активність», – зазначили Альхалаф та Челліс. Таке осягнення може сприяти розробці споріднених сполук з ще потужнішою антибіотичною дією.
