У революційному дослідженні науковці представили найдетальнішу генетичну карту вікової немічності — зниження стійкості організму до стресів, пов’язаного зі старінням. Цей стан уражає близько 40% людей віком 65 років і старше, значно збільшуючи ризик госпіталізації, інвалідності та смерті. Зроблені відкриття дають нову надію на розробку ефективних антивікових терапій.
У найбільшому дослідженні такого роду, команда науковців з Університету Колорадо в Боулдері (CU Boulder) очолила міжнародну групу, що проаналізувала ДНК понад 400 000 людей. Університет Колорадо в Боулдері є видатним державним дослідницьким університетом у Боулдері, штат Колорадо, США, відомим своїми здобутками в науках про космос, фізиці та поведінковій генетиці. Дослідники зосередилися на шести визначних аспектах немічності: фізична сила, рухливість, когнітивні функції, настрій, серцево-судинне здоров’я та нутріційний статус. Разом ці аспекти дозволяють створити чітку картину того, як наші тіла втрачають опірність з часом – і деякі це роблять швидше за інших.
“Старіння – це не одна річ”, – зазначив співавтор дослідження доктор Кеннет Роквуд, провідний експерт з питань немічності, пов’язаний з Університетом Далхаузі в Новій Шотландії. Далхаузі – один із найстаріших і найпрестижніших університетів Канади, розташований у Галіфаксі. “Існує багато шляхів до немічності. Питання полягає в тому: які гени в цьому задіяні?”
Розшифровка генетичного ландшафту немічності
Використовуючи комбінацію генетичних інструментів – повногеномні асоціативні дослідження (GWAS) та геномне структурне рівняння моделювання (gSEM) – команда просканувала мільйони маркерів ДНК, щоб знайти варіанти, пов’язані не лише з одним симптомом, а з переплетеною біологією, яка лежить в основі численних проявів немічності. GWAS (Genome-Wide Association Studies) – це метод, що дозволяє сканувати мільйони генетичних маркерів по всьому геному для виявлення варіацій ДНК, пов’язаних з певними захворюваннями чи ознаками. gSEM (Genomic Structural Equation Modeling) – це статистичний метод у генетиці, який використовується для моделювання складних взаємозв’язків між генетичними варіантами та декількома ознаками, дозволяючи дослідникам розплутувати прямі та непрямі генетичні ефекти.
Цей підхід дозволив виявити 408 генетичних локусів (ділянок у геномі), асоційованих з немічністю, причому 371 з них раніше ніколи не пов’язували зі старінням. Багато з цих сигналів скупчувалися в біологічних шляхах, які вже підозрювалися у сприянні прискореному старінню: хронічне запалення, метаболізм, серцево-судинне здоров’я та функція мозку. Інші перетиналися з відомими генами ризику для хвороби Альцгеймера, діабету 2 типу, депресії та ожиріння. Хвороба Альцгеймера – це прогресуюче нейродегенеративне захворювання, що викликає втрату пам’яті та когнітивних здібностей. Діабет 2 типу – це метаболічний розлад, що характеризується високим рівнем цукру в крові через резистентність до інсуліну або його недостатнє вироблення. Це зміцнює ідею, що немічність – це не єдина умова, а павутина взаємопов’язаних процесів.
Дослідники наводять приклад гена SP1, який пов’язаний з імунною функцією та хворобою Альцгеймера. Вони виявили, що він сильно асоціювався з широким підтипом “поганих когнітивних функцій”, тоді як ген FTO, пов’язаний з ожирінням, здавалося, лежить в основі кількох різних підтипів. Хоча це може здатися дещо заплутаним, так воно і є – це складний клубок біологічних впливів, що свідчить про те, що немічність – це що завгодно, але не просто всеохоплювальна ознака старіння.
“Ця стаття не лише ідентифікує підфасети порушеного старіння, але й демонструє, що в їхній основі лежить дуже різна біологія”, – сказав старший автор Ендрю Гроцінгер, доцент психології та нейронауки в CU Boulder. “Відчутним наступним кроком є з’ясування, як лікувати цю основну біологію”.
“Ймовірно, не буде однієї чарівної пігулки для вирішення всіх хвороб, що приходять зі старінням, але, можливо, їх вже не потрібно буде сотні”, – додав він.
Персоналізовані підходи до лікування
Наразі немічність оцінюється за 30-бальним індексом, що вимірює відомі ознаки старіння – від швидкості ходьби до сили хвату. Дві людини можуть мати однаковий показник немічності, але їхні генетичні рушії – і, отже, оптимальні варіанти лікування – можуть бути абсолютно різними.
У цьому дослідженні надзвичайна кількість виявлених локусів показала, що немічність є високополігенною; не існує єдиного “гену немічності”, але сотні невеликих ефектів накопичуються, прискорюючи старіння. Це вказує на те, що лікування не буде універсальним. Натомість, втручання можуть бути спрямовані на конкретні біологічні шляхи залежно від генетичного профілю людини – чи то за допомогою протизапальних засобів, метаболічних препаратів, таких як рапаміцин, чи бустерів NAD+, або сенолітиків – експериментальних препаратів, що очищають пошкоджені “зомбі-клітини”.
Рапаміцин є імуносупресантом, який також вивчається на предмет його антивікових властивостей через інгібування шляху mTOR, що відіграє центральну роль у регуляції клітинного росту та метаболізму. Бустери NAD+ (як-от нікотинамід рибозид або нікотинамід мононуклеотид) – це молекули, які підвищують рівень Нікотинамідаденіндинуклеотиду (NAD+), коферменту, життєво важливого для клітинного метаболізму, який, як вважається, має визначальний вплив на здорове старіння. Сенолітики – це експериментальні препарати, які вибірково викликають загибель старіючих (так званих “зомбі”) клітин, що накопичуються з віком і сприяють розвитку вікових захворювань.
Відкриття підтверджують гіпотезу геронауки: щоб запобігти або відстрочити хронічні захворювання, ми повинні впливати на саму біологію старіння. Геронаука – це міждисциплінарна галузь, яка вивчає взаємозв’язок між старінням та віковими захворюваннями, припускаючи, що уповільнення фундаментальних біологічних процесів старіння може одночасно запобігти або відтермінувати початок багатьох вікових захворювань. Вимірювання генетичного профілю ризику немічності людини може дозволити клініцистам передбачити не лише, чи старітиме вона швидше, але й як саме – а потім відповідним чином підбирати лікування.
“Щоб мати можливість ідентифікувати методи лікування для зупинки або обернення прискореного біологічного старіння, необхідно знати, яка біологія лежить в його основі”, – сказала перший автор Ізабель Фут, постдокторський співробітник Інституту поведінкової генетики в CU Boulder. “Це найбільше дослідження, яке використовує генетику, щоб спробувати це зробити”.
Дослідники припустили, що клінічні вимірювання немічності слід розширити, щоб враховувати ці шість нових підтипів. А висновки допомагають переосмислити немічність не як неминучу частину старості, а як біологічний стан, який піддається лікуванню. Це зміна, яка одного дня дозволить нам активно керувати тим, як ми старіємо.
Дослідження було опубліковано в журналі Nature Genetics. Журнал Nature Genetics є високоповажним науковим виданням, що публікує передові дослідження у галузі генетики та геноміки.
