Науковці зробили прорив у лікуванні мітохондріальних захворювань, розробивши унікальну молекулу, здатну нівелювати наслідки мутацій мітохондріальної ДНК. Ці мутації, що вражають "енергетичні станції" клітин, призводять до дефіциту енергії та розвитку різноманітних захворювань, які досі не мали ефективного лікування.
Нова молекула – надія на порятунок
Карло Віскомі, професор біомедичних наук з Університету Падуї в Італії, який не брав участі в дослідженні, але співпрацював з деякими з авторів, назвав цю розробку "справжнім проривом", що відкриває "неймовірні можливості" для лікування цих станів.
Попри те, що дослідження ще не продемонструвало ефективність молекули на живих організмах, вчені вже розробили подібну молекулу, яка проходить клінічні випробування на людях. Ці випробування, організовані компанією Pretzel Therapeutics, мають на меті оцінити безпечність препарату на здорових добровольцях, а наступного року заплановано дослідження за участю пацієнтів із мітохондріальними захворюваннями.
Клаес Густафссон, професор медичної біохімії та клітинної біології з Університету Гетеборга у Швеції, підкреслив важливість попередніх досліджень для запуску клінічних випробувань.
POLG-асоційовані захворювання: мінливі та важкі
Дослідження, опубліковане в журналі Nature, зосереджується на захворюваннях, пов’язаних з полімеразою гамма (POLG). Ці рідкісні спадкові стани, що вражають приблизно 1 з 10 000 людей у всьому світі, викликані мутаціями в гені POLG, який кодує ключовий білок у мітохондріях.
Мітохондріальна ДНК потребує реплікації та відновлення, але мутації в гені POLG порушують цей процес, призводячи до накопичення шкідливих мутацій, делецій ДНК або обох. POLG-асоційовані захворювання проявляються широким спектром симптомів, які варіюються залежно від мутації та кількості успадкованих копій гена.
Одним з найтяжчих POLG-асоційованих захворювань є синдром Альперса-Гуттенлохера, який зазвичай починає проявлятися у віці 2-4 років, викликаючи печінкову недостатність, судоми та смерть протягом чотирьох років після появи симптомів. Інші захворювання можуть виникати раніше або пізніше, з різним ступенем тяжкості. Тривалість життя після появи симптомів коливається від трьох місяців до 12 років.
Оскільки існує сотні мутацій, що викликають ці стани, генна терапія, така як CRISPR, є складною задачею. Тому науковці досліджують можливості лікування за допомогою малих молекул, але з обмеженим успіхом.
Унікальність нового дослідження полягає в розробці першого препарату, спеціально націленого на мутантні форми гена POLG, який, принаймні в лабораторних умовах, "значно" покращує функцію білка POLG.
В пошуках перспективного препарату дослідники висунули гіпотезу, що препарат, який посилює активність здорового POLG, може впливати й на мутантні версії. Вони почали з перевірки 270 000 сполук, щоб оцінити їхній вплив на активність здорового POLG. Це виявило одну перспективну молекулу, яку команда хімічно модифікувала для підвищення її ефективності та протестувала на поширених мутантах. Оптимізована версія молекули отримала назву PZL-A.
У дослідженні науковці зосередилися на чотирьох мутантах POLG, які зустрічаються приблизно у 70% людей з POLG-асоційованими захворюваннями. За допомогою кріогенної електронної мікроскопії вони детально вивчили взаємодію молекули з кожним мутантом і здоровим POLG.
Аналіз показав, що сполука PZL-A розташовується в кишені між A і B компонентами білка, яка не зачіпається найпоширенішими мутаціями, що викликають захворювання. Зв’язуючись там, молекула підвищує загальну стабільність білка, що, своєю чергою, посилює його здатність реплікувати та відновлювати ДНК, незалежно від наявності мутації.
Дослідники підтвердили ці початкові висновки, провівши лабораторні експерименти з клітинами пацієнтів, які мали чотири поширені мутації. Клітини, оброблені сполукою, відновлювали втрачену ДНК значно швидше, ніж необроблені, і навіть не відставали від здорової версії білка в деяких експериментах.
Вчені вже почали тестувати сполуку на додаткових мутантах POLG і спостерігають позитивні ефекти. Тим часом, клінічні випробування вже почалися для тестування молекули, яка "структурно дуже пов’язана" з PZL-A.
Клінічні випробування необхідні для визначення можливих побічних ефектів і оцінки очікуваних ефектів у людей. Якщо препарат виявиться безпечним та ефективним, пацієнтам доведеться приймати його постійно протягом усього життя.
Таке лікування задовольнить нагальну потребу людей з цими захворюваннями, оскільки сучасні методи лікування спрямовані лише на усунення симптомів.
Крім того, depletion мітохондріальної ДНК пов’язаний із захворюваннями, пов’язаними зі старінням, включаючи нейродегенеративні стани. Тому, окрім POLG-асоційованих захворювань, науковці можуть дослідити додаткові сфери застосування цієї сполуки.
Довідкова інформація
- Мітохондрії: Органели в клітинах, які відповідають за виробництво енергії. Їх часто називають "енергетичними станціями" клітин.
- Університет Падуї: Один з найстаріших університетів Європи, заснований у 1222 році. Розташований у місті Падуя, Італія.
- Університет Гетеборга: Великий дослідницький університет у Швеції, заснований у 1891 році.
- CRISPR: Технологія редагування генів, яка дозволяє точно змінювати ДНК організмів.
- Синдром Альперса-Гуттенлохера: Тяжке нейродегенеративне захворювання, спричинене мутаціями в гені POLG. Характеризується печінковою недостатністю, судомами та затримкою розвитку.
- Кріогенна електронна мікроскопія: Метод візуалізації біологічних молекул при наднизьких температурах, що дозволяє отримати зображення з високою роздільною здатністю.
